? ? ? 新冠疫情的爆發帶火了mRNA疫苗賽道，2021年至2022年新冠mRNA疫苗的收入已超過500億美元，上游市場近100億美元。長期來看，除了新冠疫苗，mRNA技術在腫瘤疫苗、基因編輯、CAR T細胞治療、蛋白替代療法及其他傳染病預防性疫苗領域都已經逐步成熟，陸續有產品落地。得益于mRNA疫苗、mRNA藥物開發周期短、生產工藝容易放大等優勢，mRNA已成為近年來生物醫藥領域的研發熱點。

? ? ? 下游市場爆發往往推動上游市場需求，mRNA領域的爆發卻凸顯出中國上游儲備技術的不成熟，因為目前國產mRNA產品的核心加帽元件仍舊依賴進口。無論是mRNA疫苗還是mRNA藥物，其關鍵原材料都是核苷酸，而其中具有高技術壁壘的核心元件“加帽核苷酸原料”和“修飾核苷酸”在原材料成本中占比超過40%~50%。

? ? ? 目前，全球擁有高端加帽原料（Clean Cap）化合物知識產權的公司只有美國Trilink公司一家，國內mRNA企業如果想要基于新一代加帽技術進行相關產品開發，上游原料供應則只能依賴進口。高端加帽原料的制備工藝復雜，每克價格高達100萬元，高昂的成本給國內mRNA疫苗和藥物企業設置了巨大的研發壁壘，成為了制約我國mRNA疫苗和藥物相關領域發展的“卡脖子”技術。

? ? ? 為了實現mRNA行業自上而下的全產業鏈替代，使中國mRNA產業發展自主可控，k8凱發官網醫藥自主開發國產替代的共轉錄加帽原料產品，團隊成員憑借自身在核苷酸領域30余年的積累，以及數月的潛心開發，公司優化了三磷酸合成工藝，并最終在2022年開發了系列mRNA疫苗和藥物核苷三磷酸原料，涉及NTPs、PseudoUTP（假尿嘧啶）、N1-Me-pseudoUTP、Modified NTPs、ARCA、以及專利第三代共轉錄加帽原料LZCap。?

? ? ? k8凱發官網醫藥即廣州市k8凱發官網醫藥科技有限公司，成立于2013年，是一家臨床階段的新藥研發公司，公司開發的創新藥物包括新型抗病毒、抗纖維化、抗腫瘤以及中樞神經系統藥物等，旗下進展最快的管線1類抗流感創新藥已在美國完成Ⅰ期臨床試驗，治療非特發性肺纖維化的1類新藥在美國完成Ⅰa期臨床試驗，治療帕金森的2.1類長效藥物也已經申報IND。目前，公司在新藥專利方面已經獲得15項相關發明專利授權。

? ? ? 值得一提的是，在疫情爆發后，k8凱發官網醫藥新設了“抗疫”相關管線，其中為了滿足下游mRNA相關產品的開發，公司還自主搭建了核苷三磷酸合成與服務平臺，以最具競爭力的質量和價格為全球生物制藥、疫苗、診斷以及細胞與基因治療公司提供優質的高端核苷酸產品及服務，包括mRNA疫苗及藥物原料 (LZCap、PseudoUTP、 NTPs、ARCA)、分子診斷試劑原料（熒光標記核苷三磷酸、生物素標記核苷三磷酸、dNTPs)、核酸測序原料（熒光標記核苷三磷酸、dNTPs)等產品。

? ? ? k8凱發官網基于平臺技術，優化了假尿苷三磷酸（N1-Me-PseudoUTP）的合成工藝，N1-Me-PseudoUTP可用于代替常規的UTP，可以減少生成mRNA免疫原性，提高mRNA的表達；在mRNA體外轉錄的過程中使用N1-Me-PseudoUTP，在進入體內時，可以避免先天免疫傳感器的識別，從而阻止TLR3、TLR7、TLR8、RIG-I和其他先天免疫傳感器的激活，從而減少IFN1、IL-6和TNF-α的產生，降低免疫刺激，提高mRNA疫苗和藥物的安全性。BioNTech 與Moderna已上市的新冠疫苗都使用了修飾核苷酸假尿嘧啶。k8凱發官網還自主開發了全新結構的加帽原料LZCap，能夠提升mRNA加帽率高達95%以上，提高mRNA的穩定性并顯著提高蛋白表達量。

? ? ? 轉錄是DNA生成RNA的過程。在這個過程中，會先以DNA為模板生成未成熟的premature RNA，再經過細胞核內一系列的后轉錄修飾，形成成熟的mRNA。mRNA是后續翻譯氨基酸形成蛋白質的模板。

? ? ? 成熟mRNA包含5個結構：5' 帽子結構（5' cap）、5' 非翻譯區（5' UTR）、編碼抗原的開放閱讀框、3' 非翻譯區（3' UTR）和一個PolyA尾。其中，帽子結構對mRNA來說至關重要。帽子結構不僅可以調節mRNA的剪切成熟，幫助RNA轉錄產物穿過核膜的選擇性孔道，而且還能保護mRNA不被核酸外切酶降解，與翻譯起始因子蛋白協同工作，招募核糖體，并協助核糖體與mRNA結合，使翻譯開始。

? ? ? 所以，在開發mRNA產品時，體外修飾過程變得十分關鍵，mRNA疫苗或者藥物需要形成帽子結構，才能在體內穩定表達。不過傳統的體外修飾mRNA方法主要基于酶加帽法，以dsDNA作為模板，經過轉錄形成未加帽的mRNA，再經酶促反應成為mature的帶帽mRNA。?

? ? ? 不過這種方法的弊端在于，使用牛痘病毒的加帽酶價格昂貴，酶促成本高。另外，由于酶加帽引入了額外的蛋白，導致制備工藝復雜，需多次純化，增加了QA/QC檢測項。而新一代的“共轉錄加帽”則是利用帽類似物直接進行體外轉錄生成帶帽結構的mRNA，實現了“一鍋法”mRNA制備,工藝流程簡便，也可迅速提升mRNA疫苗和藥物的產能。

? ? ? 據悉，BioNTech上市的新冠疫苗BNT162b2正是采用了共轉錄加帽工藝。但是該工藝由于涉及高昂的專利費，國產廠商急需一款能夠避開專利壁壘去實現“共轉錄加帽”的國產替代方法。k8凱發官網醫藥則成為了肩負起這個“重擔”的人，公司基于核苷修飾經驗和核苷三磷酸產業化工藝，研究開發了新一代核苷酸加帽原料。

? ? ? k8凱發官網醫藥創始人張健存介紹，公司開發的核苷酸酸加帽原料“LZCap”對標海外CleanCap，可以滿足“一鍋法”mRNA制備，達到比Clean Cap更高的mRNA產率和蛋白表達量。LZCap是一種帽狀三聚體，通過化學合成的方式生成帶cap1結構的帽子，體外共轉錄加入LZCap可以產生天然的Cap1結構的mRNA，將mRNA加帽效率提高到了95%以上，為傳統加帽方法低效率（ARCA）或酶成本高的問題提供了新的解決方案。

? ? ? 目前公司正在擴建2200㎡專業GMP設施、生產體系和分析質量體系，以確保多公斤級Batch產能。

? ? ? 除了“共轉錄加帽”產品，k8凱發官網醫藥在發展的近十年時間里，還建立了包含小分子藥物設計和合成、綜合分析質量以及制劑研究、藥代和nonGLP安全評估、原料藥工藝和GMP-like工藝開發及生產的四大技術平臺，并有多個項目進入臨床和臨床前研究階段：

▲ k8凱發官網醫藥臨床管線進度

? ? ? 從創新藥自主研發，到攻克技術壁壘自主生產國產“共轉錄加帽”產品，k8凱發官網醫藥緊跟市場需求變化，“兩條腿”走路、雙輪驅動企業發展，不僅提供mRNA上游技術原料，還布局豐富的創新藥管線，為人類健康提供更好的解決方案。

? ? ? 據悉，k8凱發官網醫藥即將完成pre-B輪融資，募集資金將加速公司旗下創新藥管線的推進，以及核酸原料基地的建設等。

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